碳青霉烯类药物在治疗多重耐药G-细菌中的作用
英国健康保护署感染中心
David Martin Livermore 教授
自20世纪90年代，多重耐药的革兰阴性（G-. ）细菌就引起了关注，当前的耐药趋势很严峻，要控制这一趋势，不仅要从院内获得性感染入手，还要从社区获得性感染这一源头入手。因为许多感染是从社区带入院内的。目前，随着对广谱β内酰胺类和喹诺酮类抗生素耐药的大肠杆菌和其他G-细菌迅速增多，有必要更早期、更广泛地应用碳青霉烯类抗生素。
为了保证患者得到最好的治疗，同时也为了促进碳青霉烯类药物的合理应用，用药时应遵循以下基本原则：① 医师要根据当地细菌耐药的流行病学情况以及当地患者的危险因素来使用碳青霉烯类药物进行经验性治疗；② 根据实验室检查得到的致病菌和药敏试验结果以及患者对治疗的反应，立即将经验性治疗调整为降阶梯治疗；③ 选用疗效最好，同时对目标病原体的耐药选择压力和附加损害最小的碳青霉烯类药物。
碳青霉烯类药物包括3类（表1）。厄他培南主要用于多重耐药的肠杆菌科细菌（除非发酵菌）引起的社区获得性感染；亚胺培南和美罗培南适用于非发酵菌（如绿脓杆菌、不动杆菌等）或其他G-细菌（肺炎克雷伯菌和肠杆菌属等）引起的院内获得性感染。
社区获得性感染厄他培南的特点和最新临床研究
美国默克公司医学部总监
Javier Baez-Villasenor 教授
厄他培南是2001年11月在美国获准上市的一种新型长效注射用Ⅰ类碳青霉烯类抗生素，对需氧菌、厌氧菌尤其是肠杆菌属细菌有很好的抗菌活性。主要用于治疗中重度社区获得性感染。
厄他培南可有效治疗中重度社区获得性感染
厄他培南对G-细菌（除非发酵菌）有很强的抗菌活性，由于其抗菌谱不覆盖绿脓和不动杆菌，故还能避免筛选绿脓和不动杆菌的耐药。与其他类型抗生素相比，厄他培南发生细菌耐药的危险低，安全且患者耐受性好，无明显的药物间相互作用。厄他培南半衰期长，血浆蛋白结合率高，可每日1次用药，静脉或肌肉注射。上述特点使厄他培南适于治疗多种细菌引起的社区获得性感染，如复杂的腹腔内感染、皮肤和皮下组织感染、急性盆腔感染、复杂的尿路感染等。
厄他培南有助于解决院内感染的耐药问题
由于厄他培南的抗菌谱不覆盖铜绿假单胞菌等非发酵菌，降低了对多重耐药铜绿假单胞菌的选择压力，避免了附加损害。在治疗疑似多重耐药β内酰胺酶阳性（ESBL+）的G-细菌引起的中重度社区获得性感染时，厄他培南是很好的选择。恰当正确地使用该药有助于控制和延缓耐药趋势，从而有助于解决院内重症感染的耐药问题。当然，目前院内重症感染的主要治疗药物还是Ⅱ类碳青霉烯类药物亚胺培南和美罗培南。
院内获得性感染严重感染患者的抗生素治疗策略
德国卡尔古斯塔夫卡鲁斯大学
Gert Hffken教授
在重症监护病房（ICU）中，最常见的严重感染为院内获得性肺炎（HAP）和脓毒症。严重院内感染的发病率和病死率都在逐渐增加。其治疗策略包括：
① 早期目标指导治疗，尽早维持患者的循环血流灌注；
② 对于感染性休克患者用小剂量糖皮质激素治疗；
③ 用强化胰岛素治疗来严格控制血糖；
④ 使用重组活化蛋白C来改善感染性休克患者预后；
⑤ 对于合并成人呼吸窘迫综合征的感染患者，采用保护性机械通气策略；
⑥ 早期正确的抗微生物治疗。
初始治疗应选择广谱抗生素
HAP和严重脓毒症患者的病死率都很高，其中感染性休克患者的病死率最高。因此，抗感染治疗很重要。许多临床研究都证实，不合理的抗微生物治疗可以影响严重感染患者的转归，使患者住院期间的全因死亡率及感染相关死亡率显著增高，这与对高度耐药病原微生物的治疗不正确有关。
抗生素的耐药特性和机制不同会影响医师对抗生素的正确选择。经验性治疗时，在抗生素选择上应重点考虑以下几方面：① 药物的药代动力学和药效动力学特点；② 不同药物的耐药性和诱导耐药性的能力；③ 药物的组织通透性；④ 给药时间和剂量；⑤ 药物的毒副作用。如果能获得细菌学检查结果，则要根据这些资料调整治疗，选择1种窄谱抗生素进入降阶梯治疗。对于严重感染患者，抗感染治疗很重要。初始治疗时要选择广谱抗生素，因为其起效快，可提高治疗的准确性。
碳青霉烯类抗生素的优越性
综合考虑上述因素，碳青酶烯类药物，尤其是Ⅱ类中的亚胺培南和美罗培南是治疗严重院内感染的较好药物。因为其抗菌谱广，对β内酰胺酶稳定，耐药机制少，对多种细菌，包括多重耐药的肠杆菌属细菌感染有很好的疗效。迄今为止，这些微生物对碳青霉烯类耐药的情况还很少见。
附加损害小
美国Paterson等在2004年发表的一项前瞻性研究结果显示，既往使用头孢菌素类抗生素的患者，ESBL+肺炎克雷伯菌感染的危险比为3.9，而使用碳青霉烯类抗生素患者感染的危险比为1.5.研究表明，头孢菌素类抗生素产生细菌耐药的几率明显高于碳青霉烯类药物。
药物敏感性高 研究表明，细菌对喹诺酮类抗生素的敏感性为49.5%，对头孢菌素类的敏感性约为60%，而对Ⅱ类碳青霉烯类中的亚胺培南和美罗培南的敏感性均为100%.肠杆菌属细菌对亚胺培南耐药率最低，对美罗培南会产生一定的耐药性，对头孢菌素类的耐药率较高（图1）。对绿脓杆菌的研究也得到了同样结果。
美罗培南和亚胺培南的区别
同属于Ⅱ类碳青霉烯类药物，亚胺培南和美罗培南间也存在一定差别。
1. 药代动力学和药效动力学
抗生素可以分为时间依赖性和浓度依赖性。浓度依赖性抗生素包括氨基糖苷类和喹诺酮类药物，其疗效与曲线下面积（AUC）、最小抑菌浓度（MIC）或血药峰浓度（CMAX）/MIC的比值密切相关。给药目的是尽量提高血药峰值浓度。时间依赖性抗生素包括β内酰胺类药物，其疗效与药物浓度大于最低抑菌浓度的持续时间（T>MIC）相关，给药目的是尽可能延长血药浓度超过MIC的时间。
美国Maglio等观察了5000例院内感染患者使用不同抗生素（亚胺培南、美罗培南、头孢他定等）时的药效动力学特点。对于时间依赖性药物，则希望其血药浓度大于MIC的时间为给药间隔时间的70%，即70%T>MIC.结果显示，亚胺培南达到这一目标的比率为98%，美罗培南为87.6%.该研究显示，亚胺培南的药效动力学更好。
意大利Novelli等在ICU患者中比较了亚胺培南和美罗培南的药代动力学特点。对于常见致病菌，亚胺培南的CMAX及血药浓度-时间曲线下面积均明显高于美罗培南。表明亚胺培南的药代动力学特点好于美罗培南（图2）。
2. 耐药
就碳青霉烯类抗生素而言，以铜绿假单胞菌为例，亚胺培南和美罗培南主要存在以下耐药机制。
膜孔蛋白 碳青酶烯类药物要进入铜绿假单胞菌内部，必须通过细胞壁上特殊的膜孔蛋白，如果该膜孔蛋白缺失，细菌则会对亚胺培南和美罗培南耐药，
外排泵系统 铜绿假单胞菌的细胞壁上存在外排泵系统，正常情况下主要排除体内的代谢产物，但进入体内的药物也有可能通过外排泵系统被排出。例如，喹诺酮类药物可增加外排泵系统的表达，在其自身被排出的同时，其他广谱抗生素如美罗培南也会被排出。同时，美罗培南本身也会激活外排泵系统，进而导致细菌对其他药物耐药。但有趣的是，这种机制对亚胺培南并不起作用。
总之，膜孔蛋白缺失会导致细菌对亚胺培南和美罗培南均耐药，而外排泵机制上调，则只导致对美罗培南耐药，对亚胺培南无影响。另外，亚胺培南选择性耐药只会影响亚胺培南，而美罗培南选择性耐药会影响更多抗生素（表2）。
3. 抗生素相关内毒素释放
美罗培南通过其共价键和参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白（PBPs）3结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。亚胺培南主要与PBPs2结合。研究显示，应用美罗培南时的内毒素释放量明显高于亚胺培南。内毒素可使炎症介质如肿瘤坏死因子等释放增加，虽然炎症介质增加的临床意义还不清楚，但内毒素对严重感染患者可能具有一定临床意义。
经验性抗生素治疗的时机
各种指南都非常强调经验性抗生素治疗时机。美国的指南指出，要在患者入院4小时或感染发生4小时内就开始应用正确的经验性抗生素治疗。欧洲的指南虽然没有严格地规定，但也主张尽早对患者进行正确的经验性治疗。究其原因，许多人引用了阿根廷Luna教授的研究结果：对于严重感染患者，即使应用了正确的抗生素，如果用药时间晚，患者的病死率仍可达70%。因此，不仅要正确还要尽早使用。一旦获得了细菌学检查结果，则应进入降阶梯治疗。
规范抗生素治疗的疗程
所谓降阶梯治疗，不仅指根据药敏结果选择窄谱抗生素，也指有效控制抗生素治疗的疗程。因为抗生素的用药时间越长，耐药菌继发感染的几率越大。研究显示，呼吸机相关性肺炎（VAP）患者抗生素治疗14天减至7天，耐药菌导致的二重感染由24%降至7.7%。
联合治疗还是单药治疗？
联合用药的毒性反应高，患者耐受性较差。因此，目前不推荐对全身感染患者进行联合治疗。即使考虑到联合治疗，也希望将疗程限制在3天以内。
总 结
1. 对于严重感染患者，如果希望更好地应用抗生素，则要了解当地细菌的耐药情况。因为不同地区、医院甚至病房，细菌的耐药性有很大差异。
2. 了解患者以往抗生素使用情况，因为既往抗生素的使用会影响细菌的耐药性。
3. 对于严重感染患者，要早期、迅速地使用正确的抗生素治疗，选择合适的剂量，单药或联合用药均可。
4. 一旦有了细菌学检查结果，就要调整至降阶梯治疗，调整抗生素种类，限制疗程。因为疗程越长，细菌耐药的几率越大。
5. 不要只用1种或1类抗生素，要根据患者的病情选择抗生素的种类，充分利用可获得的所有广谱抗生素，即所谓的抗生素轮替。不要受疾病以外其他因素的影响。
6. 有效控制广谱抗生素的使用。
侵袭性真菌感染真菌感染的治疗：亚洲地区面临的挑战
台湾国立大学医院
内科部感染科 陈宜君 教授
近年来医学的进展显著改善了重症患者及免疫抑制患者的预后，但侵袭性真菌感染（IFI）的发病率却在逐渐增高。念珠菌病（IC）和曲霉病（IA）是当前抗真菌治疗面临的主要挑战，组织胞浆菌和球孢子菌病以及一些罕见真菌病的发病率在亚洲也逐渐增加。
院内念珠菌血症患者的病死率较高，住院时间长，额外医疗花费也较多。根据台湾地区的数据，2002年，在台湾医学中心，假丝酵母菌为第3位的院内病原体，在社区医院中为第6位。自1993年起，在台湾国立大学医院，假丝酵母菌一直是院内感染和院内血流感染的首要病原体。1994~1995年，在外科ICU，院内念珠菌血症的发病率最高达94例/1000例出院患者。念珠菌血症所致死亡率为43.2%，院内的念珠菌血症是ICU患者死亡率的独立预测因子。念珠菌血症患者的平均住院时间为18.4天，用于抗真菌治疗的医疗花费为6584美元。
对血液恶性肿瘤合并IFI患者，抗真菌治疗延迟与病死率增高相关，并且是预后不良的独立预测因子。内科医师要基于以下情况来进行抗真菌治疗：
① 患者的临床状况；
② 内科医师对所分离病原体种类和药物敏感性的了解；
③ 药物的毒副作用；
④ 患者是否有影响药物清除率的器官功能损伤；
⑤患者既往是否用过抗真菌药。
选择药物时还要考虑到药物的抗菌谱、药物敏感性、药代动力学和药效动力学、已公布的临床疗效、潜在毒副作用以及药物的花费。
两性霉素B是治疗真菌感染的常用药物，但24.1%的患者会出现肾毒性反应。2005年Kartsonis等进行的体外试验显示，卡泊芬净对临床分离出的假丝酵母属有杀菌活性。近期对卡泊芬净的药效动力学分析显示，用卡泊芬净替代两性霉素B治疗可以显著降低肾功能损伤的治疗费用。
卡泊芬净治疗IFI的临床研究进展
美国默克公司医学部总监
Javier Baez-Villasenor教授
卡泊芬净为棘球白素类抗真菌药，也是第一个在全世界范围使用的棘球白素，目前已在75个国家被广泛使用。卡泊芬净可以抑制真菌细胞壁上β1，3葡聚酶的合成。在体内外均有抗假丝酵母属和曲霉属真菌的能力。其药代动力学特点允许每日1次用药，药物交叉反应很少，患者耐受性好。上市5年中安全性极好。
已有研究显示，在治疗不能耐受其他药物的顽固侵袭性IA、侵袭性念珠菌血症和中性白细胞减少症患者的真菌感染方面，卡泊芬净安全有效。另外，还有一些研究尚在进行中。
卡泊芬净治疗IA
037试验：该项开放标签研究纳入了53例标准抗真菌治疗无效或不能耐受的IA患者，用卡泊芬净（70 mg/d）和其他抗真菌药联合治疗，当患者的IA改善或其他抗真菌药的毒副作用严重时，改用卡泊芬净单药治疗，治疗结束后对患者进行随访。结果显示，无论是联合治疗，还是卡泊芬净单药治疗，治疗结束时有效率均为55%，随访12周时有效率为49%.
卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌感染
比较卡泊芬净和两性霉素B脱氧胆酸盐治疗侵袭性IC的疗效显示，接受卡泊芬净治疗的侵袭性IC患者的总有效率为73%，念珠菌血症患者的总有效率为72%；接受两性霉素B治疗的侵袭性IC患者的总有效率为62%，念珠菌血症患者的总有效率为63%.
045试验：评估了卡泊芬净治疗罕见侵袭性IC（如骨髓炎、脑膜炎、心内膜炎、慢性弥漫性IC等）的疗效。该研究从2004年8月开始，预计2006年得出结果。
041试验：评估卡泊芬净对肝移植受者真菌感染的预防作用。该研究的初步结果预计在2006年公布。
卡泊芬净治疗儿童真菌感染
对儿童抗真菌新治疗方法的需求，促进了应用卡泊芬净治疗儿童真菌感染研究的开展。
少数新生儿接受卡泊芬净治疗后已取得了一定疗效。哥斯达黎加Odio等报告，9例早产儿和1例新生儿均患念珠菌血症且不能耐受两性霉素B初始治疗，用卡泊芬净1 mg/kg治疗后，患儿的感染均得到缓解，3~7天内血培养转为阴性，并且没有出现临床和实验室的安全问题。美国Natarajan等对13例患念珠菌血症且两性霉素B治疗失败的婴儿加用卡泊芬净治疗。11例患儿的感染被清除，患儿的耐受性很好。
